Các bước phát triển và xác thực một bộ kit chẩn đoán mới là gì?

Các bước phát triển và xác thực một bộ kit chẩn đoán mới là gì?

Đưa một bộ dụng cụ chẩn đoán mới bộ dụng cụ chẩn đoán ra thị trường là một quy trình nhiều giai đoạn, đòi hỏi sự phát triển khoa học cẩn trọng, xác thực hệ thống và tuân thủ các khung quy định quốc tế. Dù bạn đang phát triển bộ dụng cụ chẩn đoán bệnh truyền nhiễm để phát hiện sốt rét hay HIV, hay một bộ dụng cụ chẩn đoán phân tử để phát hiện tác nhân gây bệnh, việc hiểu rõ từng giai đoạn trong vòng đời phát triển sẽ giúp bạn dự báo được tiến độ, phân bổ nguồn lực hợp lý và tránh những trở ngại tốn kém trước khi mở rộng sản xuất.

Khi trao đổi với các đội mua sắm quốc tế tại châu Á, châu Phi và châu Âu, một xu hướng xuất hiện lặp đi lặp lại: những người mua hiểu rõ cách một bộ dụng cụ chẩn đoán được phát triển thường đặt ra những câu hỏi đánh giá chất lượng tốt hơn nhiều, và do đó có xu hướng đưa ra quyết định mua sắm sáng suốt hơn.

Bước 1: Xác định mục đích dự kiến và hồ sơ người dùng mục tiêu

Mọi dự án phát triển bộ kit chẩn đoán đều bắt đầu bằng việc xác định rõ ràng mục đích dự kiến. Điều này có nghĩa là xác định:

• Chất phân tích hoặc tác nhân gây bệnh mục tiêu (ví dụ: kháng nguyên, kháng thể, axit nucleic)
• Loại mẫu sẽ được sử dụng (máu toàn phần, huyết thanh, mẫu lấy bằng tăm bông họng mũi, nước tiểu)
• Môi trường người dùng dự kiến (phòng xét nghiệm bệnh viện, phòng khám tại điểm chăm sóc, môi trường thực địa)
• Các thị trường mục tiêu và các yêu cầu quản lý cụ thể của từng thị trường

Một xét nghiệm kháng nguyên nhanh nhằm sử dụng tại các khu vực thiếu nguồn lực ở vùng cận Sahara châu Phi, ví dụ vậy, sẽ có những ràng buộc thiết kế khác biệt so với một bộ dụng cụ chẩn đoán phân tử được triển khai trong phòng xét nghiệm bệnh viện tại châu Âu. Việc xác định chính xác điều này ngay từ đầu sẽ ngăn ngừa việc phải thiết kế lại tốn kém về sau.

Bước 2: Chọn vật liệu thô và đánh giá chuỗi cung ứng của bạn

Chất lượng vật liệu thô là một trong những yếu tố quan trọng nhất—và thường bị bỏ qua nhất—trong sản xuất bộ dụng cụ chẩn đoán độ đồng nhất của kháng thể, enzyme, màng nitrocellulose và các chất liên hợp trực tiếp quyết định liệu mỗi lô sản xuất có hoạt động trong phạm vi thông số kỹ thuật hay không.

Theo tiêu chuẩn ISO 13485:2016, các nhà sản xuất phải đánh giá và xác nhận năng lực của nhà cung cấp dựa trên khả năng đáp ứng các tiêu chuẩn chất lượng đã được quy định. Đối với bộ dụng cụ chẩn đoán bệnh truyền nhiễm , điều này thường có nghĩa là:

• Xác lập đặc tả vật liệu đầu vào kèm các tiêu chí chấp nhận rõ ràng
• Xác nhận hai hoặc nhiều nhà cung cấp thay thế cho các nguyên vật liệu quan trọng
• Thực hiện kiểm tra xác minh hiệu suất từng lô trước khi vật liệu được đưa vào sản xuất

Việc bỏ qua bước này là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây ra sự biến đổi hiệu suất giữa các lô, vấn đề làm suy giảm niềm tin lâm sàng và phát sinh khiếu nại tốn kém.

Bước 3: Phát triển và tối ưu hóa công thức

Khi vật liệu đã đạt tiêu chuẩn, đội phát triển chuyển sang giai đoạn xây dựng công thức và tối ưu hóa mẫu thử. Giai đoạn này bao gồm việc thay đổi có hệ thống các thông số công thức, chẳng hạn như nồng độ kháng thể, thành phần dung dịch đệm và các tác nhân khuếch đại tín hiệu, sau đó đánh giá ảnh hưởng của chúng đến các chỉ số hiệu suất chính, bao gồm độ nhạy, độ đặc hiệu và độ ổn định kết quả.

Tư duy thực tiễn ở đây là: giả định rằng mẫu thử đầu tiên sẽ không đáp ứng được đặc tả mục tiêu. Phần lớn nhà phát triển bộ xét nghiệm phải thực hiện từ ba đến năm chu kỳ xây dựng công thức trước khi chọn ra được một ứng cử viên đủ điều kiện để tiến hành xác thực phân tích chính thức. Việc ghi chép đầy đủ từng lần lặp lại vào tập tin lịch sử thiết kế (DHF) là bắt buộc; tập tin này sẽ trở thành nền tảng cho hồ sơ đăng ký quản lý của bạn.

Bước 4: Thực hiện xác thực phân tích

Xác thực phân tích xác lập các đặc tính hiệu suất nội tại của bộ xét nghiệm trong điều kiện phòng thí nghiệm được kiểm soát. Các thông số cốt lõi thường được đánh giá bao gồm:

• Độ nhạy phân tích: Giới hạn phát hiện (LoD) bằng cách pha loãng tuần tự vật liệu tham chiếu
• Đặc hiệu phân tích: Phản ứng chéo với các chất gây nhiễu và các tác nhân gây bệnh liên quan
• Độ chính xác: Độ lặp lại trong một lần chạy xét nghiệm và giữa các lần chạy xét nghiệm trên nhiều người vận hành và thiết bị khác nhau
• Ổn định: Độ ổn định theo thời gian thực và độ ổn định gia tốc trong điều kiện bảo quản và vận chuyển được khuyến cáo

Đối với các nhà sản xuất hướng tới thị trường xuất khẩu, đây cũng là giai đoạn bạn tạo ra dữ liệu hiệu suất sẽ hỗ trợ các hồ sơ đăng ký quy định và tài liệu kỹ thuật do các nhà phân phối quốc tế yêu cầu.

Bước 5: Thực hiện xác thực lâm sàng

Xác thực lâm sàng chuyển trọng tâm từ các điều kiện phòng thí nghiệm được kiểm soát sang các mẫu bệnh phẩm thực tế. Mục tiêu là chứng minh bộ xét nghiệm chẩn đoán hoạt động đúng như dự định ở quần thể đích thực tế, thường thông qua:

• Các nghiên cứu tiến cứu hoặc hồi cứu sử dụng các mẫu lâm sàng được đặc trưng rõ ràng
• So sánh với một phương pháp tham chiếu (ví dụ: PCR, nuôi cấy hoặc một thiết bị chẩn đoán in vitro đã được thiết lập)
• Tính toán thống kê độ nhạy lâm sàng, độ đặc hiệu lâm sàng, giá trị dự báo dương tính và giá trị dự báo âm tính

Cỡ mẫu cần thiết cho việc xác thực lâm sàng thay đổi tùy theo khu vực quản lý. Quy định IVDR của EU thường yêu cầu bằng chứng lâm sàng nghiêm ngặt hơn nhiều khung quy định quốc gia ở châu Á hoặc châu Phi. Nếu bạn dự định xuất khẩu bộ dụng cụ chẩn đoán bệnh truyền nhiễm sang nhiều khu vực, việc thiết kế một nghiên cứu lâm sàng đáp ứng yêu cầu khắt khe nhất sẽ tiết kiệm đáng kể thời gian về sau.

Bước 6: Thực hiện các thủ tục nộp hồ sơ quản lý

Việc cấp phép quản lý không phải là một sự kiện duy nhất; đây là một quy trình riêng biệt theo từng thị trường. Ba khuôn khổ quản lý chính liên quan đến phần lớn việc xuất khẩu bộ kit chẩn đoán là:

• FDA (Hoa Kỳ): Phần lớn thiết bị IVD yêu cầu được thông qua theo quy trình 510(k) hoặc được phân loại theo quy trình de novo; các thiết bị chẩn đoán nguy cơ cao yêu cầu được phê duyệt theo quy trình PMA
• EU IVDR (Châu Âu): Quy định của Liên minh Châu Âu về chẩn đoán in vitro, có hiệu lực kể từ năm 2022, đã nâng cao đáng kể yêu cầu về bằng chứng lâm sàng và hệ thống quản lý chất lượng (QMS)
• NMPA (Trung Quốc): Cơ quan Quản lý Sản phẩm Y tế Quốc gia Trung Quốc yêu cầu đăng ký trong nước đối với mọi thiết bị chẩn đoán in vitro (IVD) được bán tại quốc gia này

Các nhà phân phối nhập khẩu bộ kit chẩn đoán từ nhà cung cấp quốc tế, đặc biệt cho thị trường châu Phi và Đông Nam Á, cần xác minh các chứng nhận quy định mà sản phẩm sở hữu. Nhiều thị trường mới nổi chấp nhận dấu CE hoặc có thỏa thuận công nhận lẫn nhau song phương với Liên minh Châu Âu hoặc Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).

Bước 7: Mở rộng sản xuất và thiết lập kiểm soát chất lượng

Việc mở rộng sản xuất là giai đoạn khiến nhiều dự án phát triển gặp phải những vấn đề bất ngờ. Các thông số công thức hoạt động tốt ở quy mô phòng thí nghiệm có thể biểu hiện khác biệt khi áp dụng cho các mẻ sản xuất lớn gồm hàng nghìn hoặc hàng chục nghìn xét nghiệm. Để vận hành hiệu quả sản xuất bộ dụng cụ chẩn đoán ở quy mô công nghiệp đòi hỏi:

• Các nghiên cứu xác nhận quy trình chứng minh rằng sản xuất ở quy mô mở rộng luôn tạo ra sản phẩm đạt đúng thông số kỹ thuật
• Thiết lập các quy trình kiểm soát trong quá trình sản xuất và kiểm tra sản phẩm hoàn thành trước khi đưa ra thị trường
• Triển khai hệ thống hồ sơ lô để đảm bảo khả năng truy xuất đầy đủ từ nguyên vật liệu đến sản phẩm hoàn tất

Theo tiêu chuẩn ISO 13485, việc lưu trữ đầy đủ hồ sơ lô là yêu cầu bắt buộc về mặt quy định. Đồng thời, đây cũng là cơ chế thực tiễn để điều tra khiếu nại, truy xuất các lô bị ảnh hưởng và tiến hành thu hồi có mục tiêu nếu phát sinh vấn đề về hiệu suất sau khi sản phẩm đã được đưa ra thị trường.

Bước 8: Thiết kế bao bì và nhãn mác cho các thị trường mục tiêu

Hiệu quả bao bì bộ xét nghiệm đảm nhiệm ba chức năng: bảo vệ sản phẩm trong quá trình vận chuyển, truyền đạt đầy đủ hướng dẫn sử dụng thiết yếu và đáp ứng các yêu cầu về nhãn mác của từng thị trường mục tiêu.

Đối với các lô hàng xuất khẩu sang các thị trường ở châu Phi, Đông Nam Á hoặc Nam Mỹ, thiết kế bao bì cần tính đến các yếu tố sau:

• Dải nhiệt độ và độ ẩm mà hàng hóa sẽ gặp phải trong suốt quá trình vận tải và phân phối giai đoạn cuối
• Yêu cầu về ngôn ngữ đối với hướng dẫn sử dụng (IFU), điều mà nhiều cơ quan quản lý yêu cầu phải được thể hiện bằng ngôn ngữ chính thức tại địa phương
• Tuân thủ biểu tượng (ISO 15223-1 về biểu tượng thiết bị y tế được tham chiếu rộng rãi)
• Nhãn ghi hạn sử dụng và điều kiện bảo quản phải hiển thị rõ ràng trên cả bao bì sơ cấp và thùng carton bên ngoài

Một hệ thống bao bì được cân nhắc kỹ lưỡng giúp giảm thiểu rủi ro suy giảm chất lượng sản phẩm trong quá trình vận chuyển và có thể đơn giản hóa thủ tục thông quan bằng cách trình bày tài liệu tuân thủ trực tiếp trên nhãn.

Điểm mấu chốt: Chất lượng phát triển quyết định mức độ tin cậy khi mua sắm

Các bước phát triển và kiểm định nêu trên không phải là những rào cản hành chính. Chúng là nền tảng cho mọi sản phẩm đáng tin cậy bộ dụng cụ chẩn đoán trên thị trường. Những người mua hiểu rõ quy trình này sẽ có vị thế tốt hơn để đánh giá các tuyên bố của nhà cung cấp, yêu cầu đúng loại tài liệu và xây dựng mối quan hệ mua sắm với các nhà sản xuất có hệ thống chất lượng đảm bảo khả năng cung ứng ổn định trong dài hạn.

Khi đánh giá một nhà cung cấp mới cho bộ dụng cụ chẩn đoán bệnh truyền nhiễm hoặc bộ kit chẩn đoán phân tử , yêu cầu bản tóm tắt hồ sơ lịch sử thiết kế, hồ sơ phê duyệt lô hàng và chứng chỉ chấp thuận quy định sẽ giúp bạn có cái nhìn trực tiếp về mức độ nghiêm ngặt trong quy trình phát triển của họ, cũng như khả năng nhất quán của sản phẩm khi việc cung ứng thường xuyên bắt đầu.